Resumen

En la enfermedad del parásito del corazón, se han estudiado varios biomarcadores de lesión cardiopulmonar y actividad inflamatoria durante los últimos años. El dímero D es un producto de degradación de fibrina presente después de la degradación de un coágulo, que según se informa proporciona apoyo para el diagnóstico de tromboembolismo pulmonar en la enfermedad del parásito del corazón. Además, las concentraciones aumentan con el aumento de la gravedad de la enfermedad y durante el tratamiento con adulticida. Este aumento en la concentración ha demostrado ser valioso. Los biomarcadores cardíacos troponina I, mioglobina y NT-proBNP demostraron la presencia de lesión miocárdica e insuficiencia cardíaca, especialmente en infecciones crónicas, que en algunos casos mejoran ligeramente después del tratamiento con adulticida. Se ha informado una respuesta de fase aguda en perros con Dirofilaria immitis, caracterizada por variaciones de las proteínas de fase aguda (APP), lo que indica procesos inflamatorios que podrían contribuir a la progresión de la enfermedad. Entre ellos, la proteína C reactiva (PCR) aumenta según la gravedad de la enfermedad; y se ha observado una fuerte correlación entre la hipertensión pulmonar y la PCR. En gatos, se ha hecho poco trabajo para determinar la utilidad de estos biomarcadores en el gusano del corazón felino; el único estudio publicado en D. immitis-gatos seropositivos informó concentraciones significativamente más altas en la amiloide A de suero positiva de la APP, haptoglobina y ceruloplasmina.

Fondo gusano del corazón canino

La enfermedad del parásito del corazón es una enfermedad transmitida por vectores causada por el nematodo Dirofilaria immitis. La infección se caracteriza principalmente por la presencia de gusanos adultos en las arterias pulmonares. Además, la existencia de microfilarias y la liberación de la bacteria endosimbiótica Wolbachia pipientis también contribuyen a la respuesta fisiopatológica a la infección [1–3]. En los perros, el daño primario es causado a las arterias pulmonares y al pulmón a través de los gusanos adultos que viven en las arterias pulmonares, este daño comienza muy pronto después de la llegada de los gusanos. Los cambios se manifiestan como inflamación vascular, daño endotelial y desprendimiento, proliferación vellosa de la íntima y la activación y atracción de leucocitos y plaquetas, que liberan factores que inducen la proliferación de células musculares lisas con acumulación de colágeno y fibrosis. La endarteritis proliferativa en desarrollo provoca la oclusión de la luz vascular; y las arterias se agrandan, tienen paredes gruesas, tortuosas y más rígidas (fig. 1) [2–4]. Además, las lombrices que han muerto naturalmente o que han sido asesinadas por tratamientos de adulticida pueden producir tromboembolismo pulmonar, inflamación granulomatosa, obstrucción arterial y vasoconstricción. Además, la hipoxia causada por un desequilibrio de ventilación-perfusión secundario al tromboembolismo pulmonar y la liberación de sustancias vasoactivas por las células endoteliales vasculares da como resultado un estado vasoconstrictivo prolongado. Toda esta situación conduce a un estado hipertensivo y, como consecuencia, al desarrollo de hipertensión pulmonar y al aumento de la poscarga del ventrículo derecho, que puede producir insuficiencia cardíaca congestiva del lado derecho [2–4].

Varios estudios han tenido como objetivo evaluar la utilidad de los biomarcadores cardiopulmonares e inflamatorios en este asunto. Esto ha ocurrido en el contexto de la conciencia de las dificultades involucradas en la detección de las alteraciones patológicas características de la enfermedad, así como la necesidad de encontrar nuevas herramientas para ayudar a determinar el estado clínico del perro infectado por el gusano del corazón, estadificar la enfermedad y Establecer un pronóstico preciso. El objetivo principal de esta revisión es reunir y describir el conocimiento actual sobre biomarcadores cardiopulmonares e inflamatorios en el parásito del corazón canino y felino.

Historia y utilidad de los biomarcadores cardíacos

El uso de biomarcadores cardíacos es bastante reciente. El primer uso se publicó en 1954, cuando se midió la aspartato aminotransferasa (AST) para evaluar el daño miocárdico en un grupo de pacientes humanos como ayuda en el diagnóstico de infarto agudo de miocardio [5, 6], seguido de lactato deshidrogenasa (LDH) un año después [7] y se unieron otros biomarcadores en los años siguientes. Estos primeros biomarcadores no mostraron especificidad cardíaca y presentaron bajas sensibilidades. Entonces 1975 vio el comienzo de los ensayos para la detección de anticuerpos monoclonales con el desarrollo de mioglobina sérica para detectar la presencia de infarto de miocardio [8, 9]. Este fue un salto cuántico en el campo del diagnóstico clínico; nació una nueva generación de biomarcadores basados ​​en la detección de anticuerpos. En la década de 1980, se desarrollaron inmunoensayos para la detección de troponinas cardíacas en el infarto de miocardio [10, 11]. Desde entonces, el número de biomarcadores ha aumentado notablemente, y hoy en día los biomarcadores están a la vanguardia del diagnóstico y monitoreo de enfermedades cardíacas. El término biomarcador se utilizó por primera vez en 1989 [12], aunque no fue hasta 2001 que la definición se estableció como “una característica que se mide y evalúa objetivamente como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica “[13].

Animado por los resultados positivos encontrados en la cardiología humana, el uso de biomarcadores para la detección de enfermedades cardiovasculares en medicina veterinaria se ha vuelto muy atractivo y se ha estudiado cada vez más en los últimos 18 años [14]. Varios inmunoensayos humanos han demostrado una sensibilidad adecuada para el diagnóstico de enfermedades cardíacas en medicina veterinaria, además del creciente desarrollo de pruebas comerciales específicamente para animales pequeños. Hasta ahora, se han publicado docenas de estudios que evalúan los biomarcadores cardíacos. En particular, permiten la detección de enfermedades cardiopulmonares en etapas tempranas o asintomáticas, confirman casos dudosos y procesos difíciles de identificar, y pueden usarse como herramientas para monitorear una enfermedad o establecer un pronóstico y decidir un tratamiento específico [14-17].

Biomarcadores de integridad miocárdica en el parásito del corazón canino

Las troponinas son proteínas estructurales, parte del aparato contráctil del tejido muscular esquelético y cardíaco donde son responsables de regular la interacción de la actina y la miosina en el control de la contracción de las células musculares. La troponina se compone de tres subunidades: troponina C, la subunidad de unión al calcio; troponina I, el componente inhibidor; y troponina T, la subunidad de unión a tropomiosina. En los cardiomiocitos, la troponina I y la troponina T cardíacas están codificadas por genes distintos de los que codifican las isoformas del músculo esquelético que, por lo tanto, son específicas del músculo miocárdico [18].

Como las troponinas son proteínas puramente intracelulares, su presencia en circulación refleja la liberación de contenido intracelular de los cardiomiocitos [19]. La mayor parte de la troponina en la célula está unida estructuralmente en el aparato contráctil, mientras que una pequeña cantidad es troponina citosólica libre. Cuando se produce la destrucción de un cardiomiocito, hay una liberación rápida del grupo citosólico con un aumento temprano de la troponina circulante, seguido de una liberación más lenta del grupo estructural a medida que el aparato contráctil se descompone, lo que resulta en un aumento sostenido de la troponina circulante para días a semanas [20–22]. Además, si el daño es menor, el grupo citosólico solo también se puede liberar de forma independiente [21, 23]. Por lo tanto, las concentraciones circulantes de troponinas proporcionan información sobre lesiones cardíacas específicas y, por lo tanto, son biomarcadores que evalúan la integridad del miocardio. Los niveles elevados son detectables en la sangre dentro de las 4 h, alcanzan un pico dentro de las 12 a 24 h y luego disminuyen lentamente durante los próximos 5 a 20 días, dependiendo de la gravedad del daño [10, 11, 24, 25]. Existen numerosos estudios que demuestran la utilidad de la troponina T y la troponina I en la evaluación del daño miocárdico en diferentes patologías en animales pequeños, ya que el menor aumento en los niveles séricos indica la presencia de lesión miocárdica [16, 17, 26, 27].

Se han evaluado las troponinas cardíacas en perros con dirofilariosis, encontrando que los niveles de troponina T eran normales en perros con gusano del corazón; pero los niveles de troponina I fueron significativamente mayores que los de los perros seronegativos sanos [28, 29]. Además, se informó que los perros con gusanos del corazón y niveles más altos de troponina I se correlacionaron con puntajes del tamaño del corazón vertebral mayores que el rango normal y la existencia de alteraciones del ECG en el 66% de los animales, lo que puede ser indicativo de presencia de lesión miocárdica [30] . Incluso ligeros aumentos de troponinas son indicativos de daño miocárdico. Por lo tanto, en vista de los resultados de estos estudios, se puede confirmar la presencia de lesión miocárdica en perros con parásitos del corazón.

La razón por la cual los niveles de troponina T eran normales se atribuyó a la diferencia en el tamaño de las moléculas de troponina. La troponina T cardíaca tiene un peso molecular de 37 kDa, mientras que la troponina I cardíaca es una proteína ligeramente más pequeña de 24 kDa [31], por lo que el daño cardíaco menos grave permite que la fuga de esta troponina sea más fácil. También se ha sugerido que la troponina T está más unida al aparato contráctil [32, 33]. Por esta razón, se ha demostrado que la troponina I aumenta con mayor frecuencia y en una etapa anterior de varias enfermedades cardíacas de animales pequeños, en comparación con la troponina T [26, 27]. En consecuencia, un aumento de las concentraciones de troponina T y troponina I parece revelar una lesión cardíaca más grave. Por esta razón, la troponina I se considera un marcador más sensible y específico que la troponina T para la detección de daño miocárdico menor [16, 17, 26, 27].

La mioglobina también se usa como un biomarcador de integridad miocárdica. Es una proteína importante del sarcoplasma de los músculos esquelético y cardíaco de 17.8 kDa y funciona como un depósito de oxígeno en las fibras oxidativas. La mioglobina se encuentra en el músculo esquelético y cardíaco y representa el 2% de la proteína citoplasmática en estas células, por lo que no es cardio específica [34-36]. Su principal ventaja radica en su liberación rápida después de un evento isquémico: en pacientes humanos con infarto de miocardio, los niveles de mioglobina aumentan en 2 h, alcanzan su punto máximo entre 6 y 9 hy vuelven a la normalidad en 24 a 36 h [34, 37]. Es por eso que ha sido una herramienta muy útil en el diagnóstico precoz del infarto agudo de miocardio en medicina humana [37, 38].

En medicina veterinaria, sin embargo, su utilidad no está clara; La detección de mioglobina plasmática elevada en perros no se considera clínicamente útil debido a su baja especificidad, eliminación rápida y baja incidencia de enfermedad cardíaca isquémica en perros en comparación con humanos. Solo hay unas pocas publicaciones que muestran concentraciones elevadas de mioglobina en perros con daño cardíaco en una variedad de patologías, como dilatación gástrica-vólvulo, trauma torácico cerrado e hipotensión sistémica. Los resultados proporcionan información interesante a pesar de no poder confirmar si el origen de las elevaciones de mioglobina es cardíaco o esquelético [39-42].

En el parásito del corazón, los estudios mostraron valores elevados de mioglobina circulante en 20.8% a 26.6% de los perros. La presencia patológica de mioglobina fue más frecuente, y las concentraciones fueron especialmente altas en los perros microfilaremicos en todos los estudios publicados [29, 30, 43]. Sin embargo, debido a la no especificidad de esta proteína, no fue posible determinar si el origen fue cardíaco o esquelético o qué papel desempeñaron las microfilarias en este aumento. El origen miocárdico del aumento de los niveles plasmáticos de estas dos proteínas fue confirmado por un estudio inmunológico que examinó por histología e inmunohistoquímica los ventrículos derechos de 24 perros infectados con anticuerpos antimioglobina y troponina I [43].

En estas muestras, la característica histológica principal en el tejido miocárdico era la necrosis focal; También se describieron parches frecuentes de miocardio hiper eosinofílico y necrótico, así como infiltrados inflamatorios neutrofílicos ocasionales (Fig. 2). Cuando hubo necrosis, hubo una pérdida constante de tinción de mioglobina y troponina I, lo que indica un aumento de las concentraciones de mioglobina y troponina originadas por daño miocárdico en estos perros [43].

La utilidad de estos biomarcadores también se evaluó para evaluar la gravedad de la enfermedad [44]. En un estudio, 20 perros infectados con gusanos del corazón se dividieron en cuatro grupos según la gravedad de la enfermedad, según la clasificación establecida por Di Sacco y Vezzoni [45]. En este estudio, los perros de las clases I y II mostraron concentraciones normales de troponina I y mioglobina. La troponina I aumentó ligeramente en la clase III, mientras que el 40% de los perros tenían concentraciones anormalmente elevadas de mioglobina. Los perros de la clase IV tenían los niveles más altos de troponina I, con un 60% de estos elevados más allá de los valores de referencia de mioglobina, además de tener los valores promedio más altos [44]. Parecía que los perros de clase I y II no sufrieron daño miocárdico significativo, y la lesión del miocardio se hizo evidente a medida que la enfermedad se volvió crónica. Dado que los biomarcadores de la integridad miocárdica aumentan progresivamente con el empeoramiento de los grados de enfermedad del parásito del corazón, su uso podría ser útil para determinar la gravedad de la enfermedad [44].

Una vez que se estableció el valor y la utilidad de estos biomarcadores, también se evaluaron durante el tratamiento con adulticida [30]. Después del pretratamiento con doxiciclina e ivermectina, las concentraciones disminuyeron en todos los perros. Parece que la eliminación de Wolbachia y la reducción de microfilarias pueden disminuir la inflamación vascular y, por lo tanto, reducir la gravedad de la enfermedad [1]. En el caso de la mioglobina, los valores estuvieron dentro del rango normal en todos los perros desde este punto y durante el resto del tratamiento. Se observó que los niveles de troponina I disminuyeron, alcanzando sus concentraciones más bajas al final del tratamiento en perros con altas concentraciones de este biomarcador el día del diagnóstico, aunque los niveles aún se mantuvieron por encima de los valores de referencia. Por otro lado, los perros con bajas concentraciones de troponina I el día del diagnóstico mostraron niveles normales durante todo el tratamiento, lo que indica que no hay daño miocárdico significativo siguiendo el protocolo de adulticida recomendado [30]. A medida que desaparece la patología, hay una mejora; pero, si hay daño miocárdico, esto parece persistir. Hay resultados similares descritos en la medicina humana en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica compensada por el tratamiento convencional, en el que a veces hay altos valores persistentes de troponina I [46]. También se informa que, para el paciente humano, un aumento de troponinas a lo largo del tiempo podría estar asociado con un mayor riesgo de muerte y, por el contrario, ese resultado tiende a mejorar en pacientes con concentraciones decrecientes [47, 48]. Esto se ha observado en perros, en un estudio de varias enfermedades cardíacas que revelaron un riesgo significativamente mayor de muerte con concentraciones crecientes de troponinas cardíacas [49]. En vista de los resultados, otros estudios para evaluar la evolución y la calidad de vida de estos perros serían muy interesantes.

En este estudio, las concentraciones más altas de troponina I correspondieron a perros que tenían una alta carga de parásitos. Sin embargo, hay otros factores que no se han evaluado en el estudio, que también pueden causar elevaciones de troponina I, como la presencia de hipertensión pulmonar [50], lo que puede complicar la posibilidad de sacar conclusiones de estos datos.

Péptidos natriuréticos

Para evaluar la presencia de insuficiencia cardíaca, se han evaluado otros biomarcadores en el parásito del corazón: péptido natriurético de tipo N pro terminal B (NT-proBNP) y péptido natriurético auricular (ANP). El péptido natriurético de tipo B es producido principalmente por miocitos ventriculares, aunque las aurículas también contribuyen en una pequeña cantidad a su síntesis [51]. El péptido natriurético de tipo B se libera como prohormona en circulación en respuesta a otros péptidos neurohormonales y a una variedad de estímulos, como sobrecarga de volumen, hipertrofia cardíaca e hipoxia. Durante su liberación, la prohormona se divide enzimáticamente en dos fragmentos: la forma biológicamente activa BNP, que conduce a natriuresis y vasodilatación, y el fragmento inactivo NT-proBNP. El péptido natriurético de tipo B y NT-proBNP se metabolizan a través de vías separadas, lo que resulta en una diferencia de semivida entre los dos fragmentos. En perros, la vida media de BNP es de aproximadamente 90 s [52], mientras que la vida media de NT-proBNP es desconocida, aunque en humanos es de aproximadamente 120 min [53] La utilidad de este biomarcador se ha evaluado positivamente en varias enfermedades cardíacas en animales pequeños. Se ha demostrado que es útil para confirmar el diagnóstico de una enfermedad cardíaca, para evaluar la eficacia de un tratamiento y para evaluar la gravedad de la enfermedad; y se ha demostrado que las concentraciones más altas de estos biomarcadores se correlacionan con una supervivencia media más baja, por lo que presentan un valor pronóstico para predecir la supervivencia [15, 54-57].

Hasta ahora, solo un estudio ha evaluado este biomarcador en la enfermedad del parásito [44]. En ese estudio, 20 perros se dividieron en 4 grupos (n = 5 por grupo) según la gravedad de la enfermedad [45]. Los perros de clase I y II presentaron valores normales de NT-proBNP, mientras que los perros de clase III mostraron valores patológicos y los valores de NT-proBNP y en la clase IV estaban por encima de los límites de detección del equipo [44]. Estos resultados son consistentes con los de otros estudios que involucran biomarcadores de integridad miocárdica: el daño cardíaco solo se observa en perros con infección crónica. En la enfermedad del parásito del corazón, la gravedad de la endarteritis proliferativa está directamente relacionada con la duración de la infección y la carga del gusano [58, 59]; A medida que la enfermedad se vuelve crónica, la reducción del cumplimiento de las arterias pulmonares y el estado vasconstrictivo conducen a un estado pulmonar hipertensivo y, como consecuencia, un aumento de la poscarga del ventrículo derecho y la insuficiencia cardíaca congestiva derecha [2, 4]. También se sabe que ocurre una disminución en la matriz de colágeno extracelular en el miocardio de los perros infectados con gusanos del corazón, lo que puede contribuir a la dilatación ventricular [60].

Otros autores encontraron una correlación entre los niveles plasmáticos de ANP, otro péptido natriurético liberado principalmente de la aurícula en respuesta a la presión auricular, y las presiones arteriales pulmonares en perros con parásitos [61, 62]. Sin embargo, como NT-proBNP también es alto en perros con hipertensión pulmonar, con o sin insuficiencia cardíaca congestiva [63, 64], se necesita más investigación para evaluar la utilidad de estos biomarcadores, ya sea como biomarcadores cardíacos o marcadores de hipertensión pulmonar. Aunque se ha demostrado que varios biomarcadores aumentan en perros con hipertensión pulmonar, en este momento no parece haber una sola prueba que pueda diferenciar la hipertensión pulmonar de la insuficiencia cardíaca congestiva [16].

Dímero D como biomarcador de tromboembolismo pulmonar

El dímero D es un producto final de degradación de la fibrina y es específico para la descomposición de la fibrina reticulada insoluble de los coágulos que se han formado. El término dímero D se refiere al hecho de que el fragmento consiste en dos fragmentos D de fibrina reticulados. A diferencia de los productos de degradación de fibrinógeno, el dímero D solo está presente cuando la plasmina lisa la fibrina completamente reticulada de un coágulo completamente formado y, por lo tanto, no debe estar presente en concentraciones significativas en un animal normal y sano [65]. Por esta razón, la medición del dímero D es una prueba más sensible y específica en comparación con la prueba de productos de degradación de fibrinógeno para el diagnóstico de laboratorio de coagulación intravascular diseminada (CID) y enfermedad tromboembólica en humanos [66, 67] y caninos [68– 71] medicina. El dímero D aparece 1 h después del episodio y permanece aumentado durante 7 días [72]. De los marcadores de laboratorio disponibles, solo el dímero D ha mostrado utilidad clínica en la detección de embolia temprana en humanos [66, 73, 74]. El dímero D no es específico del tromboembolismo pulmonar, pero ocurre cuando hay colapso de cualquier coágulo [75]. En medicina veterinaria, también se ha demostrado que otras enfermedades además del tromboembolismo pulmonar, como sepsis, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática o neoplasia, han aumentado el dímero D [69, 76-78]. Los coágulos fisiológicos formados después de una cirugía o un traumatismo también pueden causar elevación del dímero D [69, 79].

La dificultad en el diagnóstico de tromboembolismo pulmonar (TEP) en animales pequeños puede agravarse por su presentación sintomática sutil, así como por la falta de sospecha clínica y pruebas no invasivas que son sensibles y específicas para el diagnóstico de TEP [69, 80]. El reconocimiento temprano de esta condición en perros en estado crítico seguido de la instigación de terapia antitrombótica puede ayudar a reducir la mortalidad en estos pacientes [81]. Debido a que el aumento de la concentración plasmática de dímero D puede ser útil en la identificación de perros con enfermedad tromboembólica y DIC, es el biomarcador de elección [68-71, 82-84].

Además, tiene un gran valor para excluir el tromboembolismo cuando hay sospecha y el biomarcador es negativo, ya que los niveles indetectables de dímero D hacen que el diagnóstico de tromboembolismo sea altamente improbable [69, 71]. Los estudios que evaluaron este biomarcador mostraron que entre el 34.8% y el 47% de los perros que dieron positivo para el antígeno D. immitis tenían niveles de dímero D por encima del rango normal, posiblemente debido a las complicaciones tromboembólicas causadas por la infección (Fig. 3) [29 , 85, 86]. La presencia de microfilaremia parecía aumentar los valores de dímero D, lo que sugiere que las microfilarias podrían aumentar la tendencia a desarrollar tromboembolismos [29, 85]. Además, la carga del parásito parecía correlacionarse con las concentraciones de dímero D; los valores medios más altos ocurrieron en aquellos perros que tenían las cargas parásitas más altas [86].

Para confirmar el origen del biomarcador sérico, un estudio evaluó la presencia de dímero D en el tejido pulmonar y renal de perros infectados mediante inmunohistoquímica [85]. En este estudio, la tinción positiva para el dímero D se asoció con la presencia de PTE, a menudo con fragmentos de gusanos rodeados de coágulos (Fig. 4). Además, todos los perros con niveles patológicos de dímero D en plasma se asociaron con tinción positiva para dímero D en tejido pulmonar. También se observó que los pulmones de los perros con microfilaremia eran más positivos para la tinción con dímero D que los perros con amicrofilaremia. En muchos casos se observó que la tinción positiva para el dímero D estaba asociada con agregados de microfilarias (Fig. 5). Cuando se evaluó el tejido renal de estos perros, todos los perros microfilaremicos mostraron la presencia de dímero D dentro de los capilares glomerulares, mientras que los perros amicrofilaremicos fueron negativos. Este estudio concluyó que la presencia de microfilarias probablemente compromete la función renal y contribuye a la patología renal [85]. Sin embargo, debido a que se cree que el aclaramiento del dímero D se lleva a cabo por el hígado y los riñones, se necesita más investigación [87].

Cuando los perros fueron evaluados por grupos en función de la gravedad de la enfermedad, se observó lo siguiente [44]: en un estudio donde 20 perros se dividieron en 4 grupos (n = 5 por grupo) según las clasificaciones descritas por Di Sacco y Vezzoni [ 45], se observó que las concentraciones de dímero D estaban dentro de los valores de referencia en las clases I y II, mientras que los perros mostraron valores anormalmente elevados en el 40% de los perros de la clase III y el 100% de los perros de la clase IV. Además, los perros del primer grupo presentaron los valores medios más altos [44]. Los resultados presentaron evidencias de tromboembolismos y / o DIC en perros de clase III y IV y, no menos importante, ausencia en las clases I y II, y demostraron la utilidad que este biomarcador también puede tener en la clasificación de la gravedad de la enfermedad en perros infectado por D. immitis. El dímero D se evaluó adicionalmente durante el tratamiento con adulticida [86]. Se observó que, después del pretratamiento con doxiciclina e ivermectina, las concentraciones de dímero D disminuyeron, probablemente debido a la eliminación de Wolbachia, la reducción de microfilarias y la restricción moderada del ejercicio, lo que puede reducir la inflamación vascular y, por lo tanto, reducir los procesos tromboembólicos o su gravedad [1, 88], lo que demuestra los beneficios de seguir las pautas específicas de adulticidas destinadas a limitar la patología asociada con gusanos moribundos [89].

Todos los perros con una alta carga de parásitos mostraron valores elevados de dímero D en varias ocasiones durante el tratamiento, especialmente la primera y la segunda semana después de las inyecciones de melarsomina, que seguramente se debe a la embolización de los gusanos muertos [86]. Por otro lado, los perros con baja carga parasitaria mostraron niveles elevados de dímero D durante el tratamiento con menos frecuencia, y todos mostraron niveles indetectables de dímero D desde la tercera semana después de la primera inyección de melarsomina, lo que indica que hay procesos tromboembólicos no significativos desde el día 75 y probablemente la mayoría de los gusanos mueren después de la primera inyección de adulticida [86] Los perros que recibieron prednisona presentaron altas concentraciones medias de este biomarcador durante el tratamiento con adulticida [90]. En general, la prednisona se administra para prevenir y controlar las reacciones adversas del tromboembolismo pulmonar en perros que tienen más probabilidades de tener una importante carga de gusanos; A veces se administra como profilaxis de rutina [2, 4]. Sin embargo, la terapia con corticosteroides podría empeorar la enfermedad intimal, actuar como un procoagulante y posiblemente también reducir el flujo sanguíneo pulmonar cuando se administra durante varias semanas [4, 91], por lo tanto, potencialmente exacerbando el TEP. El aumento del riesgo de embolia pulmonar después de un mes de tratamiento con prednisona también se ha demostrado en medicina humana [92, 93]. A la luz de esto, las indicaciones para el uso rutinario de corticosteroides en perros infectados con gusanos del corazón deben ser reevaluados críticamente; y no se recomienda la administración profiláctica de rutina.

Después del tratamiento de adulticida recomendado [89], 1 mes después de la última inyección de melarsomina, entre el 20% y el 33,3% de los perros con alta carga de parásitos mostraron concentraciones elevadas de dímero D, lo que indicaba que todavía se estaban produciendo procesos tromboembólicos [86, 90] Además, cuando se evaluaron las concentraciones de dímero D después del tratamiento clásico (dos inyecciones de melarsomina administradas con 24 h de separación sin ningún tratamiento previo o terapia complementaria), el 60% de los perros aún presentaban niveles elevados 1 mes después de las inyecciones [90]. Por lo tanto, la restricción de ejercicio debe continuar en todos esos perros; y la evaluación del riesgo de TEP a través de la determinación en serie del dímero D puede ser una herramienta útil para decidir cuándo el perro puede regresar de manera segura a los niveles normales de actividad después del tratamiento.

El monitoreo de los niveles de dímero D en perros infectados parece útil para evaluar la presencia o ausencia de TEP. También parece útil determinar la gravedad de la enfermedad, teniendo en cuenta que los signos clínicos de TEP son muy variables, inconsistentes e inespecíficos, y muchos animales pequeños con TEP tendrán radiografías torácicas normales [80]. Por lo tanto, el diagnóstico de este trastorno a menudo es difícil de obtener y con frecuencia se pasa por alto. Además, en la mayoría de los casos, las consecuencias del diagnóstico erróneo son graves. Desafortunadamente, faltan pruebas no invasivas que sean sensibles y específicas para el diagnóstico de TEP. Aunque se han estudiado numerosos biomarcadores de laboratorio de la coagulación, el ensayo de dímero D se considera el marcador de elección para perros con sospecha de TEP [69]. Además, las concentraciones negativas de dímero D pueden excluir PTE en un paciente sospechoso. Debido a que el TEP es una condición frecuente y grave en la enfermedad del parásito del corazón, el uso de este biomarcador podría ser extremadamente valioso (Fig. 6).

Proteínas de fase aguda

La respuesta de fase aguda se refiere a una reacción compleja y no específica en un animal que ocurre poco después de cualquier lesión tisular. Esta respuesta puede originarse por trauma, infección o inflamación con el propósito de restaurar la homeostasis y eliminar la causa de su trastorno [94-96]. La respuesta de fase aguda se considera parte del sistema innato de defensa del huésped y se caracteriza por una serie de efectos sistémicos diferentes, que incluyen fiebre, leucocitosis, aumento de cortisol en sangre, cambios metabólicos (es decir, lipólisis, gluconeogénesis, catabolismo muscular) y disminución de hierro sérico. y concentraciones de zinc [95]. Durante esta respuesta, hay una variación en las concentraciones de ciertas proteínas presentes en el plasma llamadas proteínas de fase aguda (APP). Se clasifican en dos grupos según su respuesta al evento desencadenante. Las aplicaciones negativas son aquellas cuyos niveles están disminuidos, mientras que las aplicaciones positivas son aquellas cuyos niveles aumentan cuando hay una respuesta de fase aguda. La mayoría de las APP positivas se sintetizan principalmente por los hepatocitos tras la estimulación con citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], interleucina-1 [IL-1] e interleucina-6 [IL-6]) y se liberan al torrente sanguíneo [95– 97] La proteína C reactiva (PCR) fue la primera APP descrita en 1930, originalmente llamada así por su capacidad para unirse al polisacárido C de la neumonía por neumococo [98].

La respuesta de fase aguda es una respuesta muy rápida pero altamente inespecífica porque se desarrolla secundariamente a numerosas afecciones que pueden producir daño tisular y ocurre antes de la respuesta inmune específica. Aunque todavía no se comprende bien su función fisiológica, es evidente que las APP están involucradas en la regulación de la respuesta inmune, la inflamación, la protección contra las infecciones y en la reparación y recuperación del tejido dañado; la misma aplicación individual puede tener efectos pro y antiinflamatorios, con un delicado equilibrio entre las dos funciones [94, 95, 97]. Se ha publicado que las interacciones inmunes iniciales entre el huésped y el parásito se clasifican como respuesta inmune innata [99] y que hay una respuesta inmune contra los gusanos adultos, microfilarias y factores liberados por los parásitos y Wolbachia, que inducen la inflamación. respuesta [1, 88]. Teniendo esto en cuenta, algunos estudios determinaron las concentraciones de APP positiva y negativa en perros infectados con gusanos del corazón [100, 101]. La APP positiva evaluada fue CRP y haptoglobina, mientras que la APP negativa fue albúmina y paraoxonasa-1 (PON-1). Los perros con dirofilaria mostraron concentraciones significativamente más altas de PCR y una disminución significativa en la actividad de albúmina y PON-1 independientemente de la presencia o ausencia de microfilarias, mostrando una respuesta de fase aguda que probablemente se debió a la existencia de daño en el tejido vascular y pulmonar asociado con la presencia de parásitos adultos, microfilarias y liberación de Wolbachia spp. [100, 101]. Por otro lado, se observaron concentraciones reducidas de haptoglobina, especialmente en perros microfilaremicos, lo que representa una divergencia entre el comportamiento de la APP positiva [100, 101]. Esta discrepancia se explica por la posible presencia de anemia hemolítica, que puede ser clínica o subclínica; Por lo tanto, podemos especular que el mecanismo detrás de esto sería que la hemoglobina liberada por los eritrocitos se une y satura a la haptoglobina y se elimina de la circulación, como se encuentra en otras condiciones que produjeron hemólisis intravascular, como la babesiosis canina [102, 103].

La PCR también fue evaluada por grupos de perros según la gravedad de la enfermedad [44], según las clasificaciones descritas por Di Sacco y Vezzoni [45]. Las concentraciones medias aumentaron de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, de modo que los perros de clase I mostraron concentraciones normales de PCR, los perros de clase II mostraron un ligero aumento en las concentraciones medias de PCR y las clases III y IV presentaron elevaciones patológicas de esta APP, las concentraciones medias de siendo la clase IV la más alta [44]. Este estudio reveló que la respuesta inflamatoria puede ser significativa desde las primeras etapas de la infección, probablemente debido al papel de Wolbachia spp. y el daño vascular causado por los gusanos adultos en las arterias pulmonares, teniendo en cuenta que las lesiones comienzan inmediatamente después de la llegada de los parásitos y empeoran con la cronicidad de la enfermedad [4, 104].

Otro estudio fue un paso más allá y encontró una correlación entre las concentraciones de PCR con la gravedad del daño arterial pulmonar y la hipertensión pulmonar en perros con D. immitis [105]. En este estudio, la PCR aumentó significativamente en animales infectados con hipertensión pulmonar leve o grave. En los humanos, el daño arterial pulmonar que resulta de la inflamación dentro de la pared puede crear un aumento en la concentración de PCR; y la PCR es capaz de mejorar la proliferación y secreción del músculo liso de endotelina-1, un potente vasoconstrictor [106, 107]. Dadas las similitudes con la enfermedad del parásito del corazón canino [2, 4, 104], es posible que en un proceso crónico de remodelación de las paredes arteriales, la APP, especialmente la PCR, pueda tener un papel y que sus concentraciones estén asociadas con la gravedad y la gravedad. duración de la enfermedad. Por lo tanto, existe la posibilidad de utilizar la PCR para estadificar y controlar la enfermedad en perros y como un biomarcador temprano de hipertensión pulmonar para el cribado inicial de perros con enfermedad del parásito [105]. Esta relación entre la PCR y la hipertensión pulmonar fue respaldada por los resultados de otro estudio, que también evaluó la haptoglobina, la albúmina y la PON-1 [108], y confirmó la relación entre la hipertensión pulmonar y la respuesta de fase aguda, especialmente en la PCR positiva de la APP y la haptoglobina. . Estas APP demostraron un papel pronóstico y diagnóstico potencial, ya que los aumentos se correlacionan con la presencia y la gravedad de la hipertensión pulmonar. Además, las concentraciones elevadas persistieron en perros con hipertensión pulmonar 1 mes después del final del tratamiento con adulticida, mientras que en perros con niveles normales de presión pulmonar disminuyeron o incluso volvieron a los valores de referencia [108]. La carga del parásito parece no tener efecto sobre la PCR en ausencia de hipertensión pulmonar [105]. Méndez y cols. informó mayores concentraciones de PCR en perros con alta carga parasitaria; sin embargo, la presencia o ausencia de hipertensión pulmonar no se evaluó en este estudio [101].

Se observó una disminución significativa en las concentraciones de PCR después del tratamiento con doxiciclina e ivermectina [101], lo que probablemente reflejó una reducción de la inflamación vascular causada por la eliminación de la bacteria Wolbachia, lo que demuestra una vez más los beneficios de seguir los protocolos de adulticida recomendados [ 88, 89]. La PCR y la haptoglobina aumentaron considerablemente en la segunda semana después de la primera inyección de melarsomina, especialmente en perros con alta carga parasitaria, probablemente debido a la inflamación pulmonar y al tromboembolismo causado por la muerte de los gusanos [86].

Endotelina-1

La endotelina-1 (ET-1) es un péptido bioactivo producido por numerosas células, incluidas las células endoteliales vasculares, las células del músculo liso vascular, las células epiteliales de las vías respiratorias, los macrófagos, los fibrocitos, los miocitos cardíacos y otros. Es un potente vasoconstrictor y promotor de la proliferación celular, causando cambios estructurales crónicos en los tejidos cardiopulmonares, lo que lleva a la remodelación de los tejidos [109-111]. En medicina humana, ET-1 induce vasoconstricción aguda y remodelación vascular crónica, lo que probablemente conduzca al desarrollo de hipertensión pulmonar [112-114]; y los estudios han demostrado que las concentraciones de ET-1 se correlacionan fuertemente con la gravedad de la hipertensión pulmonar [113, 115]. Un estudio informó que los niveles plasmáticos de ET-1 en perros con dirofilariosis aumentaron significativamente, lo que sugiere que ET-1 juega un papel importante en la fisiopatología de la dirofilariosis canina como factor agravante al inducir hipertensión pulmonar [116]. La expresión de ET-1 es inducida principalmente por citocinas, angiotensina II, vasopresina, hipoxia y estrés cortante [117], que en perros con gusano del corazón podría desencadenarse por una reacción inmunológica a los gusanos, hipoxia resultante de tromboembolismos y estrés causado por los nematodos. sí mismos. Esta teoría fue reforzada por otros estudios en perros, que mostraron que ET-1 puede tener un papel en la patogénesis y la progresión de la enfermedad en la hipertensión pulmonar [118, 119]. Sin embargo, aunque ET-1 puede ser prometedor como un indicador de hipertensión pulmonar, hay otras condiciones patológicas que han demostrado causar elevaciones de ET-1, disminuyendo la especificidad de este biomarcador. Se deben realizar estudios futuros para determinar su papel en una situación clínica.

Gusano del corazón felino

La enfermedad del gusano del corazón felino es una entidad clínica muy diferente de la enfermedad del gusano del corazón canino. Aunque reconocido desde 1921, la comunidad científica solo ha centrado la atención en esta enfermedad en el paciente felino en los últimos 20 años. En el gato, la infección es básicamente de naturaleza pulmonar; los animales pueden ser asintomáticos y, cuando están presentes, los signos suelen ser inespecíficos, con frecuencia respiratorios o digestivos. A veces, los gatos infectados mueren repentinamente sin ningún signo premonitorio [120-122]. Los signos respiratorios generalmente se desarrollan durante la llegada y posterior muerte de gusanos adultos (juveniles) inmaduros hacia las arterias pulmonares y durante la muerte de los gusanos adultos, atribuidos a una respuesta inflamatoria vascular y parenquimatosa aguda causada por macrófagos intravasculares pulmonares especializados en los lechos capilares. del pulmón felino cuya activación es principalmente responsable de la reacción pulmonar exacerbada [123, 124]. El resultado es un síndrome de dificultad respiratoria aguda conocido como Enfermedad respiratoria asociada al gusano del corazón (HARD) [125]. También se ha demostrado que la presencia de la bacteria Wolbachia está involucrada en el desarrollo de las reacciones inflamatorias pulmonares en el huésped felino [126].

Biomarcadores cardiopulmonares

Aparentemente, el dímero D no es útil para el diagnóstico de tromboembolismo pulmonar en gatos. No se han realizado investigaciones que evalúen los niveles de dímero D en gatos con tromboembolismo pulmonar; sin embargo, se han evaluado en gatos con tromboembolismo arterial, lo que demuestra que la concentración de dímero D no difirió significativamente de la concentración media en gatos sanos; y solo el 50% de los gatos con tromboembolismo arterial habían aumentado las concentraciones de dímero D [127]. Con respecto a los biomarcadores de insuficiencia cardíaca e integridad miocárdica, hasta la fecha no se han publicado datos en gatos con dirofilariosis.

Biomarcadores inflamatorios

Hasta el momento, solo se ha publicado un estudio sobre biomarcadores en el parásito felino [128]. Este estudio evaluó la APP positiva haptoglobina, ceruloplasmina y suero amiloide A (SAA) en gatos seropositivos para anti-D. immitis y anticuerpos anti-Wolbachia. Para ello, los gatos seropositivos se dividieron en asintomáticos, sintomáticos con signos clínicos relacionados con el gusano del corazón (principalmente respiratorio y digestivo) y sintomáticos con signos clínicos desencadenados por otras enfermedades. Se observó que las concentraciones de SAA y ceruloplasmina fueron significativamente mayores en los gatos seropositivos que mostraron signos clínicos compatibles en comparación con los gatos seropositivos y asintomáticos, o con signos clínicos no compatibles con la enfermedad del parásito del corazón. Además, la haptoglobina fue significativamente mayor en los gatos seropositivos en comparación con los animales de control. Se demostró una asociación entre la seropositividad felina para D. immitis y una respuesta APP, bajo el supuesto de que fue causada por la inflamación pulmonar inducida por D. immitis y Wolbachia. Los autores postularon que la combinación de APP y seropositividad podría aumentar el índice de sospecha de gusano del corazón como la causa de los signos clínicos. En este estudio, sin embargo, la seropositividad de los pacientes felinos solo confirmó la exposición a D. immitis, y los gatos no estaban necesariamente infectados; para determinar la utilidad de la aplicación en la infección por gusanos del corazón felinos, se necesita más investigación.

Conclusiones

Se han publicado algunos resultados agradables. Aunque se necesita más investigación para confirmar y estandarizar su uso, se han evaluado varios biomarcadores cardiopulmonares e inflamatorios; y algunos pueden resultar útiles para evaluar el estado del animal infectado, diagnosticar aspectos patológicos de la enfermedad o ayudar a establecer un pronóstico preciso. Además, los biomarcadores han demostrado ser útiles durante el tratamiento con adulticida y pueden ser herramientas útiles en el monitoreo de los animales durante la muerte de los gusanos.

Uno de los mayores inconvenientes en su uso es la falta de estandarización que permitiría a un veterinario interpretar los valores obtenidos de diferentes estudios; Además, la baja disponibilidad de algunas de estas pruebas junto con los altos precios que, en muchas ocasiones, desalientan al clínico de realizar las pruebas.

El dímero D es uno de los biomarcadores más prometedores reportados, lo cual es particularmente útil cuando se sospecha que un perro sufre tromboembolismo pulmonar. Debido a que este es un fenómeno frecuente y fatal en esta enfermedad, el uso de este biomarcador podría ayudar a diagnosticar esta patología rápidamente permitiendo una respuesta y tratamiento tempranos, mejorando sustancialmente el pronóstico de los animales afectados. Además, los resultados preliminares obtenidos con la aplicación, especialmente CRP, prometen resultados interesantes en los estudios por venir. La posibilidad de la detección previa de la presencia / ausencia de hipertensión pulmonar y daño endotelial con análisis de suero abre una ventana de oportunidades para el veterinario clínico. Además, NT-proBNP y endotelina-1 son biomarcadores poco explorados pero prometedores. Mientras tanto, hay muchos otros biomarcadores para explorar mientras continúan apareciendo nuevos y mejores biomarcadores.

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Tomado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5688449/